Mol Cell | 张宏组解析内质网定位抗原TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的机制

蛋白质自噬（autophagy）是真核人类之中移动性温和的羧酸途径。蛋白质通过演化成双层膜的自噬原生质，将包在的底物运送到溶酶本体进行羧酸，维持机本体稳态适度。多蛋白质人类自噬原生质的演化成和早熟步骤只能多种一氧化氮相互配合主导作用。萍课题组以球菌为模式人类鉴定了一系列参与自噬原生质演化成和早熟步骤的新的遗传物质，并将这些多蛋白质人类特有的自噬新的遗传物质命名为epg遗传物质。国际上他们利用球菌和蛋白质系为框架，研究全面性发育不良步骤之中自噬活性的转录衍人类。2019年12月2日，Molecular Cell杂志在线发表文章了之中国工程院微人类学研究全面性所萍课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的研究全面性论文，该文揭示了核糖体整合的一氧化氮TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1从核糖体到高尔基本体的海上运输，从而转录自噬活性的新的机制。在球菌胚胎之中，p62协力点一氧化氮SQST-1在epg-7突变本体之中演化成大量一氧化氮聚集本体，这些一氧化氮聚集本体可通过提高自噬活性而清理。实验者室通过RNAi遗传挑选，鉴定了一个促使自噬活性的新的遗传物质，命名为susr-2。灵长目susr-2的协力点遗传物质TMEM39A编码核糖体整合的串连一氧化氮。人类遗传学分析推测，TMEM39A/SUSR2是帕金森氏症硬化(multiple sclerosis)和全面性自身免疫(systemic lupuserythematosus)等自身免疫缺陷疾病的易感遗传物质座。再进一步实验者推测，TMEM39A/SUSR2动态丧失才会促使灵长目蛋白质自噬原生质的演化成和早熟。在SUSR2敲减的蛋白质之中，GFP-P4Csidc上面的PtdIns(4)P点状结构明显增大，并与Lysotracker共整合，确实早期内吞本体/溶酶本体上PtdIns(4)P的水准增大。即使如此研究全面性确实栓连一氧化氮HOPS一氧化氮可以促使内源性自噬原生质与早期内吞本体/溶酶本体融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合本体的组装，进而促使自噬原生质早熟。该研究全面性推测在SUSR2 敲减蛋白质之中，增大的PtdIns(4)P促使HOPS复合本体被招募到早期内吞本体/溶酶本体上，从而促使自噬原生质的早熟。蛋白质内PtdIns(4)P的水准和分布备受脂类酰磷酸酶-4激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P磷酸酶SAC1的相互配合转录。作为串连一氧化氮，SAC1分别通过COPII内源性的不饱和运和COPI内源性的逆行运在核糖体和高尔基本体之间循环。实验者推测，SUSR2作为立体化一氧化氮可以与SAC1和COPII海上运输鸭子的内侧一氧化氮SEC23/SEC24相互主导作用。SUSR2敲减蛋白质之中，SAC1与SEC23/SEC24相互主导作用增强，进而导致SAC1不可有效地运到高尔基本体，而在核糖体上累积。这些结果确实，SUSR2不具促使SAC1从核糖体到高尔基本体的运的主导作用。此外，在SUSR2 敲减的蛋白质之中，核糖体上积累的SAC1羧酸PtdIns(4)P从而增大PtdIns(3)P的合成，促使自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13一氧化氮的演化成，进而促使自噬起始前期自噬原生质的演化成。即使如此人们多关注PtdIns(3)P在自噬通道之中的主导作用，这篇名全面性研究全面性了PtdIns(4)P在自噬原生质演化成和早熟之中的动态。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫缺陷疾病的易感遗传物质座，该全面性为研究全面性这些疾病的暴发包括了证物。据称，该工作由之中国工程院微人类学研究全面性所萍课题组收尾。萍研究全面性员为本文的通讯作者，萍课题组助手研究全面性员苗广艳和博士研究全面性生张玉洁为本文的协力第一作者，萍课题组博士研究全面性生陈迪也参与了这项研究全面性工作。许多现代出处：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.